• DUROGESIC 25 ”g/h
  Sistem terapeutic transdermic (STT) 2,5 mg/10 cm2
• DUROGESIC 50 ”g/h
  Sistem terapeutic transdermic (STT) 5 mg/20 cm2
• DUROGESIC 100 ”g/h
  Sistem terapeutic transdermic (STT) 10 mg/40 cm2

Durogesic este un sistem rectangular transparent, constituit dintr-un strat protector si patru straturi functionale: membrana ocluziva, rezervorul care contine medicamentul (gel activ), membrana de control a eliberarii si un strat de adeziv siliconic.

Gel activ: hidroxietilceluloza, alcool 95%, apa purificata.

Plasture:

• membrana ocluziva: poliester/acetat de etilen vinil, copolimer (12% acetat de vinil);
• membrana de control a eliberarii: poliester/acetat de etilen vinil, copolimer (9% acetat de vinil);
• strat adeziv: adeziv siliconic;
• folie de protectie: fluorocarbondiacrilat/poliester

Durogesic este indicat în tratamentul durerii cronice si refractare, la pacientii care necesita analgezice opioide.

Durogesic este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la fentanil sau la oricare dintre componentele produsului.

În cazul administrarii repetate a opioidelor se pot instala toleranta, precum si dependenta fizica si psihica. Dependenta iatrogena dupa administrarea de opioide este rara.

Administrarea concomitenta cu alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC), incluzând alte opioide, sedative, hipnotice, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante, miorelaxante, antihistaminice cu actiune sedativa si bauturi alcoolice, pot produce efecte aditive de deprimare centrala; pot sa apara hipoventilatie, hipotensiune arteriala, sedare profunda sau chiar coma. De aceea, folosirea concomitenta a acestor medicamente si a Durogesic necesita o supraveghere atenta a pacientului.

Fentanil are un clearance mare, fiind rapid si extensiv metabolizat, în principal de catre enzima CYP3A4.

Itraconazol (un inhibitor enzimatic potent al CYP3A4) administrat oral în doza de 200 mg/zi, timp de 4 zile, nu are efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii fentanilului administrat intravenos.

Ritonavir (unul dintre cei mai potenti inhibitori enzimatici ai CYP3A4) administrat oral, reduce clearance-ul fentanilului administrat intravenos cu 2/3.

Folosirea concomitenta a inhibitorilor enzimatici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir) cu fentanil administrat transdermic poate determina o crestere a concentratiei plasmatice de fentanil, care poate creste sau prelungi atât efectele terapeutice cât si reactiile adverse, putând determina o deprimare respiratorie severa. În aceasta situatie este necesara o supraveghere atenta a pacientilor. Folosirea concomitenta de ritonavir si fentanil administrat transdermic nu este recomandata decât daca pacientul este monitorizat atent.

• Boala pulmonara cronica
  Durogesic poate produce mai multe reactii adverse severe la pacientii cu boala pulmonara cronica obstructiva sau alte boli pulmonare. La astfel de pacienti opioidele pot sa scada debitul respirator si pot sa creasca rezistenta la flux a cailor respiratorii.



• Cresterea presiunii intracraniene
  Durogesic trebuie utilizat cu precautie la pacientii care pot fi deosebit de sensibili la efectele retentiei de CO2, cum ar fi cei cu semne de presiune intracraniana crescuta, cu afectarea starii de constienta sau coma. Durogesic trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu tumori cerebrale.



• Boala cardiaca
  Fentanil poate produce bradicardie si, în consecinta, trebuie sa fie administrat cu prudenta la pacientii cu bradiaritmie.



• Boala hepatica
  Întrucât fentanil este metabolizat hepatic în metaboliti inactivi, boala hepatica poate determina o întârziere a eliminarii medicamentului. La pacientii cu ciroza hepatica, farmacocinetica Durogesic în administrare unica nu a fost modificata, cu toate ca a existat o tendinta de crestere a concentratiilor plasmatice la acesti pacienti. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie observati cu grija pentru simptome ale unei toxicitati produse de fentanil si, daca este necesar, se va reduce doza de Durogesic.



• Boala renala
  Mai putin de 10% din fentanil este excretat nemodificat prin rinichi si, spre deosebire de morfina, nu au fost identificati în urina metaboliti activi. Datele obtinute dupa administrare intravenoasa de fentanil la pacientii cu insuficienta renala sugereaza ca volumul aparent de distributie al substantei active poate fi modificat de dializa. Aceasta poate afecta concentratiile plasmatice. Daca pacientii cu insuficienta renala sunt tratati cu Durogesic, ei trebuie observati cu grija pentru simptome ale unei toxicitati produse de fentanil si, daca este necesar, se va reduce doza de Durogesic.



• Febra/caldura externa aplicata direct
  Un model farmacocinetic sugereaza ca pot fi crescute concentratiile plasmatice ale fentanilului cu circa 1/3 daca temperatura pielii creste la 40șC. De aceea, pacientii cu febra trebuie sa fie monitorizati pentru efectele adverse ale opioidelor si, daca este necesar, doza de Durogesic trebuie ajustata. Toti pacientii trebuie avertizati sa evite expunerea locului pe care s-a aplicat Durogesic la sursele directe de caldura externa, cum sunt pernele sau paturile electrice, baile de apa calda, lampile de încalzire, baile de soare intensive, sticle cu apa fierbinte, sauna si baile climaterice fierbinti.



• Utilizarea la pacientii vârstnici
  Date provenind din studii în care fentanil s-a administrat intravenos sugereaza ca pacientii vârstnici pot avea un clearance mai mic, timpul de înjumatatire mai lung si pot fi mai sensibili la medicament, comparativ cu pacientii mai tineri. În studiile cu Durogesic, farmacocinetica fentanilului nu a prezentat diferente semnificative statistic la pacientii vârstnici comparativ cu pacientii mai tineri, cu toate ca exista o tendinta de crestere a concentratiilor plasmatice. Pacientii vârstnici trebuie sa fie observati cu grija pentru simptomele unei toxicitati datorate fentanilului si, daca este necesar, doza va fi redusa.



• Utilizarea la copii
  Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea produsului Durogesic la copii.

Stabilirea dozei initiale
Doza initiala de Durogesic trebuie stabilita în functie de tratamentul anterior cu opioide, inclusiv gradul de toleranta la opioide, daca aceasta exista, precum si de starea generala si situatia medicala a pacientului.
La pacientii opioid-naivi (care nu au fost tratati anterior cu opioide), trebuie initiat tratamentul cu Durogesic 25 g/h.
La pacientii cu toleranta la opioide, pentru a se trece de la administrarea orala sau parenterala a opioidelor la Durogesic, se aplica urmatorul procedeu:

1. Se calculeaza necesarul de analgezic din ultimele 24 de ore.
2. Se converteste aceasta cantitate la doza echianalgezica de morfina administrata oral, folosind Tabelul 1. Toate dozele intramusculare (i.m.) si orale din acest tabel sunt considerate echivalente ca efect analgezic cu 10 mg de morfina i.m.
3. Tabelul 2 prezinta dozele orale de morfina pentru 24 de ore, care sunt recomandate pentru conversia la fiecare doza de Durogesic. Folosind acest tabel se obtine doza de Durogesic corespunzatoare dozei de morfina calculata pentru 24 de ore.

Tabelul 1: Conversia potentei echianalgezice

	Doza echianalgezica (mg)
Medicamentul	i.m.*	oral
Morfina	10	30 ( luând doze repetate)**
Hidromorfona	1,5	30 (luând doze repetate) 60 (luând o singura doza sau doze intermitente)
Hidromorfona	1,5	7,5
Hidromorfona	1,5	7,5
Metadona	10	20
Oxicodona	15	30
Levorfanol	2	4
Oximorfona	1	10 (rectal)
Diamorfina	5	60
Petidina	5	60
Codeina	75	-
Buprenorfina	0,4	0,8 (sublingual)

* Pe baza studiilor cu doza unica, în care o doza i.m. din fiecare medicament înscris în lista a fost comparat cu morfina pentru a se stabili eficacitatea relativa. Dozele orale sunt cele recomandate atunci când se face schimbarea de la administrarea parenterala la cea orala.

**Raportul potentei oral/ i.m. de 3:1 pentru morfina este stabilit pe baza experientei clinice la pacientii cu durere cronica.

Tabelul 2: Doza de Durogesic recomandata în functie de doza orala zilnica de morfina*.

Oral 24-Hour Morphine (mg/day)	Durogesic (”g/h)
<135	25
135 - 224	50
225 - 314	75
315 - 404	100
405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175
675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

* În studiile clinice, aceste valori ale dozei zilnice orale de morfina, prezentate mai sus, au fost folosite ca baza pentru conversia la Durogesic.

Atât la pacientii opioid-naivi cît si la cei cu toleranta la opioide, evaluarea initiala a efectului analgezic maxim al produsului Durogesic nu poate fi facuta înainte ca sistemul sa fie folosit 24 de ore. Aceasta întârziere este datorata cresterii treptate a concentratiei plasmatice de fentanil în primele 24 de ore dupa aplicarea initiala a sistemului.

Prin urmare, terapia analgezica administrata anterior trebuie întrerupta treptat dupa aplicarea dozei initiale, pâna la atingerea eficacitatii analgezice a Durogesic.

Stabilirea dozelor si tratamentul de întretinere
Sistemul Durogesic trebuie sa fie înlocuit la fiecare 72 de ore. Doza trebuie stabilita individual, pâna se obtine eficacitatea analgezica. Daca efectul analgezic este insuficient dupa aplicarea initiala, doza poate fi crescuta dupa 3 zile. Dupa aceea, ajustarea dozei se poate realiza la fiecare 3 zile. Stabilirea dozelor trebuie realizata, în mod normal, prin cresteri de 25 ”g pe ora, cu toate ca necesarul suplimentar de analgezic (morfina pe cale orala, 90 mg/zi ˜ Durogesic 25 ”g/ora) depinde si de caracterul durerii. Daca se intentioneaza folosirea unor doze mai mari de 100 ”g/ora, se poate întrebuinta mai mult de un sistem Durogesic o data. Pacientii pot avea nevoie de doze suplimentare periodice dintr-un analgezic cu actiune scurta pentru o "calmare" brusca a durerii. Anumiti pacienti pot avea nevoie de alte metode aditionale sau alternative de administrare a opioidelor, în cazul în care doza de Durogesic depaseste 300 ”g/ora.

Întreruperea tratamentului cu Durogesic
Daca este necesara întreruperea tratamentului cu Durogesic, înlocuirea cu un alt opioid trebuie sa se realizeze treptat, pornind cu o doza mica si crescând lent. Se procedeaza astfel deoarece nivelele de fentanil scad treptat dupa ce se întrerupe administrarea Durogesic, fiind necesare 17 ore sau mai mult pentru scaderea cu 50% a concentratiei plasmatice de fentanil. În general, întreruperea administrarii analgezicelor opioide trebuie sa se realizeze treptat, pentru a preveni sindromul de abstinenta.

Alte reactii adverse legate de administrarea de opioide includ greata, varsaturi, constipatie, bradicardie, hipotensiune arteriala, somnolenta, cefalee, confuzie, halucinatii, euforie, transpiratii si retentie urinara.

Reactiile cutanate, ca de exemplu rash, eritem sau prurit s-au raportat ocazional. Aceste reactii, în mod obisnuit, dispar în decurs de 24 de ore de la îndepartarea sistemului transdermic.

Simptomele sindromului de abstinenta la opioide (greata, varsaturile, diareea, anxietatea si tremorul) sunt posibile la unii pacienti dupa conversia de la opioidul administrat anterior la Durogesic.

Tratament
Pentru tratamentul deprimarii respiratorii, masurile imediate includ îndepartarea sistemului Durogesic si stimularea fizica si verbala a pacientului. Aceste actiuni pot fi urmate de administrarea unui antagonist opioid specific, de exemplu naloxona. Deprimarea respiratorie, aparuta ca urmare a unei supradoze, poate depasi durata actiunii antagonistului opioid. Intervalul dintre dozele de antagonist administrat intravenos trebuie ales cu grija din cauza posibilitatii reaparitiei efectului opioidului dupa îndepartarea sistemului; administrarea repetata sau perfuzia continua cu naloxona pot fi necesare. Anularea efectului opioidului poate avea ca rezultate aparitia durerii acute si eliberarea de catecolamine.

Daca situatia clinica impune, pacientul va fi intubat, se va administra oxigen si se va asistata sau controla respiratia. Trebuie mentinuta temperatura corporala si se vor administra fluide.

Daca apare hipotensiune arteriala severa sau persistenta, trebuie sa se ia în considerare existenta unei hipovolemii, care trebuie tratata prin administrare parenterala de lichide.

A se pastra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.